WCN24 信息速递丨关于CKD诊疗新进展，您要了解这4件事

导读

慢性肾脏病（CKD）是肾内科常见的疾病。而目前，CKD的筛查或诊断标准与血液生物标志物（血肌酐、胱抑素C等）、尿液生物标志物（尿白蛋白或蛋白等）、超声以及肾活检等相关。上述筛查或检查方法，在部分地区存在可及性较低、患者依从性较低等情况，因此造成了CKD知晓率较低的窘境。此外，近年来CKD的新型治疗方案层出不穷，如钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（n-MRA）等。

2024年4月13日~16日，2024年世界肾脏病大会（WCN）在离我国最远的国家——阿根廷开幕，在本次大会上，共计展出了1000多篇摘要，在这些摘要中，有4篇摘要涉及了CKD新型诊疗进展。

重要信息

①eGFR差值可以预测糖尿病肾病（DKD）的发生风险；

②齐泊腾坦联合达格列净可以治疗CKD，降低患者的蛋白尿；

③不论是否联用SGLT-2i，新型醛固酮合成酶抑制（BI 690517）均可显著降低CKD患者的蛋白尿；

④吡非尼酮可以降低合并高血压CKD模型的肾脏纤维化

eGFR差值与DKD1

研究背景：目前，在全球范围内，CKD的首要病因是DKD。约有30%~40%的糖尿病患者会最终进展为DKD患者。因此，早期在高危人群中筛查DKD具有重要的公共卫生意义。目前，估算肾小球滤过率（eGFR）是作为DKD管理的重要指标，临床上通常采用胱抑素C或血清肌酐水平计算eGFR。然而，胱抑素C和肌酐之间的eGFR却存在显著差异，被称为eGFRdiff。既往研究显示，eGFRdiff与一系列不良结局呈显著相关性，包括跌倒、住院、肾衰竭、心血管事件和死亡。那么，eGFRdiff与DKD存在关联吗？

研究设计：这是一项前瞻性队列研究，数据来源于英国生物样本库（UK biobank）。研究共计纳入了25825例基线（2006~2010年）无微血管并发症的糖尿病参与者(平均年龄59.1岁，60.4%为男性)。根据胱抑素C和肌酐的绝对差值（绝对eGFRdiff）及其比值（比值eGFRdiff）评估eGFRdiff。根据患者的绝对eGFRdiff，将其分为三组，绝对eGFRdiff阴性（绝对eGFRdiff＜-15ml/min/1.73㎡）、绝对eGFRdiff中性（绝对eGFRdiff在-15~15 ml/min/1.73㎡之间）以及绝对eGFRdiff阳性（绝对eGFRdiff＞15 ml/min/1.73㎡）。根据比值eGFRdiff是否≥0.6，分为2组。DKD的发病率通过电子健康系统的记录确定。采用Cox比例风险回归模型，分析eGFRdiff与DKD发病风险之间的关系。

研究结果：在基线时，38.9%参与者的绝对eGFRdiff为阴性。中位随访13.6年随访期间，3,203例参与者发生了DKD。与绝对eGFRdiff中性患者相比，绝对eGFRdiff阴性患者的DKD发生风险增加，多变量校正风险比为1.63（95% CI，1.50~1.76）。绝对eGFRdiff每增加一个SD，则新发DKD的风险降低36%。比值eGFRdiff每增加10%，则DKD的发生风险均会降低（相应风险比为0.77[95% CI,0.75~0.79]）。在所有敏感性分析中，相关性均未发生实质性改变。

研究结论：eGFRdiff可以提示患者发生DKD的风险，可以对于高风险患者再进行全面的DKD筛查。此外，对eGFRdiff进行监测，可能为DKD的风险分层提供潜在益处。

齐泊腾坦联合达格列净治疗CKD2

研究背景：既往研究已经证实，内皮素受体拮抗剂（ERA）齐泊腾坦（zibotentan）可以治疗CKD，降低患者的蛋白尿。此外，也发现齐泊腾坦联合达格列净的降蛋白疗效似乎优于达格列净单用，但尚未对此进行全面的有效性和安全性分析。

研究设计：ZENITH-CKD研究是一个在19个国家、170个临床中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究。在该研究中，尿白蛋白肌酐比（UACR）为150~5000mg/g且eGFR≥20ml/min/1.73㎡的成人被随机分配接受达格列净单独治疗、齐泊腾坦（0.25mg或1.5mg）联合达格列净（10mg）治疗。主要终点是对数转换的UACR从基线至第12周的变化，使用混合模型重复测量评估。本研究还评估了对液体潴留事件的影响，液体潴留的定义为体重相对于基线增加>3%(其中身体总水分至少增加2.5%)，或无心房颤动，而BNP增加＞100%至200 pg/mL，或有心房颤动，而BNP增加100%至400 pg/mL 。

研究结果：2021年4月28日至2023年1月17日，447例患者随机接受0.25mg齐泊腾坦联合达格列净(n=91)、1.5 mg齐泊腾坦联合达格列净(n= 179)或10 mg达格列净单独(n=177)治疗。总体而言，基线时，58%的CKD患者合并2型糖尿病，平均基线eGFR为47 ml/min/1.73㎡，基线UACR几何均值为538 mg/g。不论患者是否合并糖尿病，或基线UACR 是否＞700mg/g，与达格列净单药治疗相比，齐泊腾坦联合治疗组均可降低患者的UACR水平，且不会引起液体潴留 (表1)。在eGFR≤45ml/min/1.73㎡的联合治疗组中，其液体潴留发生风险高于eGFR＞45ml/min/1.73㎡的患者。不过无论患者eGFR基线水平如何，0.25mg齐泊腾坦联合10mg达格列净治疗组的液体潴留风险与达格列净单药治疗组无显著差异。

表1 ZENITH-CKD研究结果

研究结论：无论基线糖尿病状态或肾功能如何，0.25 mg/10 mg 齐泊腾坦/达格列净均能有效减少白蛋白尿，且耐受性良好。

醛固酮合成酶抑制（BI 690517）治疗CKD3

研究背景：既往已经证实，高醛固酮水平加速CKD进展，那么醛固酮合成酶抑制（BI 690517）能否安全有效的治疗CKD呢？

研究设计：这是一项双盲、剂量探索型临床研究（NCT05182840）。接受肾素血管紧张素系统抑制剂(RASi)治疗的CKD成人患者首先被第一次随机分组（R1），分别接受为期8周的恩格列净治疗或安慰剂治疗，随后进行第二次分组（R2），接受为期14周的BI 690517（剂量为3、10或20mg）治疗或安慰剂治疗。主要终点为与R2时的数据相比，第14周时第1次晨尿蛋白尿肌酐比值变化（UACRFMV）。次要终点为UACRFMV的应答率（与R2时的基线相比，UACRFMV改变≥30%）。安全性也同样被纳入了评估。

研究结果：R1入组714例，R2入组586例。R2的基线信息为平均（SD）年龄为63.8(11.3)岁，58.4%的患者为白种人，66.6%为男性，70.6%患2型糖尿病。基线UACR中位数(四分位数间距)为426.3 (205 ~ 889)mg/g，平均(SD) eGFR为51.9 (17.7)ml/min/1.73㎡。BI 690517剂量依赖性地降低了UACR(图1)。在接受恩格列净治疗的情况下，与安慰剂组相比，BI 690517 10mg组下降了39.5%（95% CI，24~51.8）。BI 690517联合恩格列净治疗组的UACRFMV应答率为53.5%，BI 690517单药治疗组则为43.2%。联合治疗组和安慰剂组各有19.2%和18.5%的患者报告了与BI 690517（3~20mg）相关的不良事件。

图1 BI690517研究结果

图1 A为BI 690517单药组的UACR变化数据；图1 B为BI 690517联合恩格列净的治疗数据

研究结论：BI 690517在CKD患者中具有良好的耐受性和剂量依赖性降低UACR。BI 690517联合恩格列净治疗表现出额外的抗白蛋白尿疗效，可能转化为更强的肾脏保护作用。

吡非尼酮可以降低合并高血压CKD模型的肾脏纤维化4

研究背景：CKD进展的关键便是肾脏纤维化，肾脏纤维化可导致肾功能丧失，蛋白尿水平显著升高。吡非尼酮是一种治疗特发性肺纤维化的药物。考虑到纤维化在CKD进展中的重要性，如何延缓甚至逆转肾脏纤维化就是医生们关心的问题。一项研究旨在分析吡非尼酮在高血压肾硬化实验模型中的潜在肾脏保护作用。

研究设计：通过每日口服70 mg/kg L-NAME (NAME)联合3%高钠饮食(HS)抑制一氧化氮合成，建立大鼠慢性肾病模型。动物模型共分为四组：对照组：只给予HS饮食，没有其他药物或治疗；无变化组（NAME）：继续接受NAME联合HS饮食；氯沙坦组（LOS）：给予50mg/kg/d的氯沙坦；吡非尼酮组（PIRF）：给予吡非尼酮750mg/kg/d。干预30d后观察各组大鼠的收缩压（SBP）、24h尿白蛋白(UAE)、肾小球硬化(GS)、肾小球缺血(GI)、间质纤维化(INT)、巨噬细胞(CD68)和T细胞浸润、细胞增殖(PCNA)、肾皮质间质α - SMA、I型胶原和纤维连接蛋白蓄积情况。

研究结果：研究的基线信息见表2，干预30d后的情况见表3。其中*为与对照组相比P＜0.05，#为与NAME组相比P＜0.05，&为与LOS组相比P＜0.05。

表2 基线信息

表3 研究结果

研究结论：吡非尼酮在降低CKD进展方面与氯沙坦同样有效。该药具有明显的肾脏保护作用，显著减少肾脏炎症细胞浸润，彻底消除肾脏纤维化，是治疗CKD的重要治疗选择。

参考文献

1..Luxia Zhang, et al. WCN24-1173. WCN24 abstract.

2..Hiddo Lambers Heerspink, et al. WCN24-1980. WCN24 abstract.

3..Katherine Tuttle, et al. WCN24-1550. WCN24 abstract.

4.. ANA laura rubio francini，et al. WCN24-1335. WCN 24 abstract.