肿瘤药物治疗的“第三次革命”——免疫治疗，在2023年乳腺癌领域掀起了哪些的“波澜”？

前言

继化疗、靶向治疗后，免疫治疗已成为肿瘤治疗的另一种“革命性”疗法，让更多肿瘤患者看到了生的希望。随着免疫治疗在乳腺癌领域探索的不断深入，新进展、新成果为乳腺癌的治疗带来了曙光。本文概述了2023年乳腺癌领域免疫治疗的一些新进展，探讨这些免疫新疗法的潜力和现状。

一、乳腺癌的常规治疗手段

手术、放疗、化疗、靶向治疗等常规手段是乳腺癌治疗的“基石”，旨在根除肿瘤、预防复发和提高总生存（OS）（图）。其中，手术是乳腺癌治疗的基本组成部分，包括保乳手术、乳房切除术等多种术式。术式的选择取决于多方面因素，包括肿瘤特征、患者偏好、后续治疗等。此外，还需注意将腋窝淋巴结手术治疗与乳腺手术区分开来。腋窝淋巴结清扫后能够判断腋窝淋巴结是否受累以及新辅助全身治疗后疾病缓解情况等，有助于疾病的进一步诊断，指导后续治疗。

放疗是乳腺癌治疗的重要组成部分，使用高能辐射靶向摧毁乳房或周围组织中的肿瘤细胞。放疗适用于乳腺癌治疗的不同阶段，包括保乳手术后，通常会建议进行辅助放疗，以降低乳腺癌复发风险，以及作为局部晚期或转移性乳腺癌解救治疗的一部分。对于局部晚期乳腺癌或肿瘤体积较大或累及多个淋巴结等高危患者，通常建议在术后进行放疗，以根除胸壁和区域淋巴结中的残余肿瘤细胞，以提高了局部疾病控制率，延长患者生存期。

化疗在治疗乳腺癌中起着至关重要的作用，特别是在已转移或高危患者中。化疗可在术前（新辅助化疗）进行，以达到缩瘤降期，也可在术后（辅助化疗）进行，以消除任何残余肿瘤细胞，或者在晚期乳腺癌中进行，以控制疾病和缓解症状。化疗是三阴性乳腺癌的有效全身性治疗手段，也是HR+/HER2-以及HER2+乳腺癌患者内分泌治疗和HER2靶向治疗的重要补充手段。需要提及的是，化疗可能会带来一些不良事件，也会影响健康的、快速分裂的细胞。常见的不良事件包括脱发、疲劳、恶心和较高的感染风险。但随着升白、止吐等支持治疗的进步，有助于控制不良事件的发生，提高化疗患者的整体生活质量。

在靶向治疗方面，对于HR+乳腺癌，选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）类药物带来了显著的疗效，并已广泛应用于临床。对于HER2+乳腺癌，自曲妥珠单抗2002年获批进入中国市场后，抗HER2靶向治疗为这部分患者带来显著的OS获益，成为HER2+乳腺癌治疗不可或缺的一部分。对于三阴性乳腺癌，PARP抑制剂等药物在BRCA1/2基因突变乳腺癌治疗中显示出可观的疗效。随着越来越多的靶向治疗新药的研发和获批上市，乳腺癌治疗的选择日益丰富，为乳腺癌患者带来更多福音。

二、乳腺癌免疫治疗的新进展

尽管常规治疗模式取得了重大进展，但仍有许多患者会出现疾病复发或转移。免疫治疗利用免疫系统识别和消除肿瘤细胞的能力，有望改变恶性肿瘤的治疗格局。近年来，多种免疫治疗方法成为乳腺癌领域中较有前景的治疗策略。

1.免疫检查点抑制剂（ICI）

ICI靶向参与免疫调节的特定分子，如PD-1和PD-L1，以释放免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力。ICI可阻断T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或肿瘤微环境（TME）中其他免疫细胞上的PD-L1之间的相互作用。PD-L1与PD-1的结合会抑制T细胞的活性，阻止免疫系统有效识别和攻击肿瘤细胞。通过阻断这种相互作用，ICI可恢复T细胞功能并促进抗肿瘤免疫反应。

ICI在部分乳腺癌患者中显示出显著的临床疗效，表现出持久的疾病缓解，且OS率有所提高。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿替利珠单抗、帕博利珠单抗用于PD-L1+三阴性乳腺癌治疗。肿瘤细胞或TME内免疫细胞上的PD-L1表达是ICI反应的预测生物标志物。但PD-L1表达并不是一个明确的预测指标，目前正在探索其他生物标志物，以确定更有可能从ICI治疗中获益的患者。既往研究显示，PD-L1在乳腺癌患者中的表达比例较高，约20%-60%。值得注意的是，一项大型随机研究显示，PD-L1阻断可提高尚无有效治疗方案的三阴性乳腺癌患者的生存率。然而，各研究中PD-L1表达对乳腺癌生存结果的影响并不一致。有研究发现，PD-L1 mRNA高水平表达的肿瘤与较好的无复发生存率相关。相反地，也有研究表明，PD-L1高表达与较差的生存率相关。最近的一项基因组分析进一步凸显了这一复杂性，揭示了乳腺癌中PD-L1基因与ESR1基因之间的负向关系。在免疫组织化学（IHC）研究中，PD-L1的表达始终是一个不利因素，与无病生存期（DFS）和OS的降低显著相关。由于不同研究观察到的结果存在差异，将PD-L1表达作为预后标志物进行解释时需要谨慎，仍需完善患者筛选标准并寻找更多生物标志物，以提高ICI在乳腺癌中的疗效。目前，仍有很多难题亟待解决，包括了解和克服耐药机制、优化联合用药策略，以及解决乳腺癌亚型异质性等。

2.CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞治疗是一种创新的免疫疗法，对自体T细胞进行基因改造以表达嵌合抗原受体（CAR），使T细胞能够识别并靶向肿瘤细胞表面表达的特定抗原。HER2在约20%的乳腺癌中过表达，使其成为CAR-T细胞治疗的潜在靶点。目前，正在进行的研究重点是识别和靶向乳腺肿瘤细胞表达的其他抗原，例如粘蛋白1（MUC1）和表皮生长因子受体（EGFR）。挑战包括优化CAR设计、管理与CAR-T细胞治疗相关的毒性，以及解决乳腺癌亚型的异质性。CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面也面临着独特的挑战，包括免疫抑制性TME、有限的T细胞运输和肿瘤浸润性以及抗原异质性。克服这些挑战的策略包括在CAR设计中纳入额外的共刺激域、使用联合疗法以及利用修改TME的策略来增强CAR-T细胞功效。CAR-T细胞疗法可能与特定毒性相关，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，需密切监测、对症支持治疗和免疫调节治疗，如白细胞介素6受体（IL-6R）抑制剂或皮质类固醇治疗。目前的研究旨在通过改进CAR设计、优化患者筛选标准以及探索与其他免疫治疗或常规治疗的联合策略优化CAR-T细胞治疗。

3.癌症疫苗

在乳腺癌治疗中，疫苗是一种新兴的免疫治疗策略。疫苗可刺激免疫系统对肿瘤特异性抗原的反应，促进抗肿瘤免疫反应。基于肽的疫苗包括从肿瘤相关抗原（TAAs）中提取的特异性肽，注射后可刺激针对抗原的T细胞反应。树突状细胞疫苗是另一种癌症疫苗。树突状细胞（DC）作为关键的抗原递呈细胞，负载肿瘤抗原并可激活T细胞并产生免疫反应。核酸疫苗使用编码肿瘤特异性抗原的DNA或RNA来诱导免疫反应。

乳腺癌领域癌症疫苗主要靶向肿瘤细胞表达的TAA，如HER2/neu、MUC1和NY-ESO-1。新抗原是来源于个体肿瘤中特定突变的独特抗原，也正在探索作为个性化癌症疫苗的靶点。目前临床试验正在进行中，以评估癌症疫苗单药或联合治疗在乳腺癌患者中的安全性和疗效。已有一些早期临床试验已经证明了癌症疫苗可观的结果，其带来了免疫应答、肿瘤回退和患者生存率的提高等。但仍需更大规模的随机对照试验来确定癌症疫苗在乳腺癌治疗中的临床获益。此外，也存在一些挑战，包括确定最有效的抗原、优化疫苗配方和递送方法，以及克服肿瘤诱导的免疫抑制。未来，还需继续探索联合治疗方案，以及基于个体肿瘤抗原的个性化癌症疫苗，还需要开发催化剂或更新策略以提高疫苗效力。

三、临床研究

乳腺癌的临床试验对于增进我们对疾病的理解和改进治疗方法是必不可少的。这些研究严格评估了新的治疗方法、诊断方法和干预措施，有望塑造乳腺癌治疗的未来格局。

1.免疫检查点抑制剂（ICI）

随机、双盲、安慰剂对照的III期TORCHLIGHT研究探索了特瑞普利单抗与安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇（NP）治疗初治转移性或复发性局部晚期三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性[2]。在PD-L1阳性人群中，与安慰剂相比，特瑞普利单抗显著延长中位PFS 2.8 个月（8.4个月vs 5.6个月），降低疾病进展或死亡风险35%，达预设疗效界值。在试验组和对照组中，1年和2年PFS率分别为41.9% vs 24.4%和23.5% vs 14.5%。在PD-L1阳性人群中，相对于安慰剂组，特瑞普利单抗有改善OS的趋势，中位OS分别为32.8个月和19.5个月，降低死亡风险38%。两组患者1年、2年和3年OS率分别为82.6% vs 73.0%、64.6% vs 43.5% 和47.9% vs 33.0%，呈逐渐分离状态。TORCHLIGHT研究照亮了晚期三阴性乳腺癌的免疫治疗之路，这是中国在乳腺癌免疫治疗领域的首次突破，具有里程碑式的意义。

一项研究调查了帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和阿替利珠单抗联合化疗作为三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的有效性。研究发现，接受这种联合治疗的患者中，34.9%的患者达到了病理完全缓解（pCR1），这意味着治疗后乳腺和淋巴结中未发现残留肿瘤。此外，47.6%的患者达到了接近完全缓解（pCR2），表明肿瘤显着缩小。客观缓解率（ORR）为82.5%，在未达到pCR2的患者中，中位DFS为20.7个月。新辅助治疗后达到pCR2的患者和未达到pCR2的患者的DFS显示出显著差异，表明达到pCR2可能会带来更好的长期预后。将新辅助免疫检查点抑制剂与化疗相结合可以使高危三阴性乳腺癌患者获得有意义的pCR率并改善DFS。但与临床试验相比，真实世界研究中观察到的pCR率略低。

另一项NeoImmunoboost研究（AGO-B-041/NCT03289819）探索了新辅助NP化疗联合帕博利珠单抗治疗三阴性乳腺癌的疗效和安全性。在27例化疗前使用帕博利珠单抗的患者队列中，pCR率为59.3%，而在23例未经治的患者队列中，pCR率为73.9%。结果表明，对于不能耐受的患者来说，这种治疗方法可能是含铂化疗的替代方案。但仍需更多随机试验和长期随访数据以进一步评估疗效和安全性。

针对HR+和HER2过表达乳腺癌的个体化治疗策略显着改善了这些特定亚型患者的健康状况和生存率。但与其他亚型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌往往更具侵袭性、更易转移、复发率更高且OS较差。

针对PD-L1和/或PD-1的单抗联合化疗治疗局部晚期转移性三阴性乳腺癌的临床试验取得了令人振奋的结果。值得注意的是，基于KEYNOTE-355研究的可观结果，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌。KEYNOTE-522研究探索了早期TNBC术前免疫治疗联合化疗的可能性。在中期分析中，接受帕博利珠单抗治疗患者的pCR率（64.8%）明显高于安慰剂组（51.2%）。进一步的分析显示，帕博利珠单抗治疗组的无事件生存（EFS）得到了改善（84.5% vs 76.8%），根据两个主要终点的阳性结果获FDA批准。

一项研究探索了帕博利珠单抗联合MEK抑制剂binimetinib治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。既往研究表明RAS/MAPK通路的激活、免疫细胞减少和三阴性乳腺癌化疗反应不佳相关。该研究疗效分析结果令人振奋。在接受疗效评估的17例患者中，5例患者表现出客观缓解（1例完全缓解，4例部分缓解），ORR为29.41%，临床获益率（CBR）为35.29%，完全缓解、部分缓解、病情稳定超过24周。且在没有肝转移的患者中，疾病缓解更明显。中位PFS为8.3个月，中位OS为33.2个月。值得注意的是，即使在停止治疗方案后，一些疾病缓解患者仍保持着治疗缓解趋势。帕博利珠单抗联合MEK抑制剂binimetinib治疗安全可控，对于晚期三阴性乳腺癌患者，特别是无肝转移的患者，显示出可观的疗效，需进一步开展研究以证实其临床可行性。

C-TRAK TN研究探索了早期三阴性乳腺癌患者采用循环肿瘤DNA（ctDNA）来监测微小残留并提前干预的作用。研究发现，ctDNA检测可以预测肿瘤复发的高风险。27.3%的患者在12个月内检测到ctDNA，许多人在检测ctDNA时已经有转移病灶，强调了早期和敏感的ctDNA检测在指导三阴性乳腺癌治疗方面的重要性。

2.其他治疗

一项II期试验（NCT02779855）探索了talimogene laherparepvec（T-VEC）联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效和安全性。T-VEC毒性一般包括发热、寒战、头痛、疲劳以及注射处疼痛。新辅助化疗所产生的毒副作用也较为常见。整个试验发现四例血栓栓塞。主要终点残存肿瘤负担指数（RCB）0比例为45.9%，而RCB0–1比例为65%。在无复发RCB0-1的患者中，两年DFS率达到89%。另外，治疗过程中的免疫激活与治疗反应有关。基于这些结果，T-VEC联合新辅助化疗治疗可以提升RCB0-1比例。这项研究支持进一步研究T-VEC联合新辅助化疗作为治疗三阴性乳腺癌的潜在疗法。

SV-BR-1-GM是一种经过改造后的乳腺癌细胞系，分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），并表现出抗原提呈细胞特性。I期先导研究显示其治疗耐受性良好且安全。4例患者中有3例患者的OS超过33个月。1例患者的肺、乳腺和软组织转移灶迅速消退，但治疗后广泛复发，包括脑转移。再次治疗后，观察到肿瘤的快速缓解，包括脑转移灶的完全消退。该研究结果表明，SV-BR-1-GM细胞的全细胞免疫治疗方案可以诱导转移性乳腺癌疾病缓解，带来了新的治疗模式。

四、未来方向

在乳腺癌领域，免疫治疗展现了可观的疗效和令人期待的前景。开发针对单个乳腺癌亚型的分子和遗传特征的免疫疗法是有希望的。通过不断的探索，期待更好地了解TME和免疫反应在不同亚型之间的差异性，靶向免疫治疗干预可能会更有效和更有针对性。探索免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的作用也极具前景。有研究提示，PD-1/PD-L1抑制剂在其他恶性肿瘤中显示出良好的疗效，但在乳腺癌中的疗效仍有不同，可考虑免疫检查点抑制剂联合治疗策略可能有助于提高乳腺癌患者的抗肿瘤免疫反应。

此外，CAR-T细胞作为一种潜在有效且精准的疗法，还需克服与肿瘤异质性和免疫抑制微环境相关的挑战。治疗乳腺癌的一个有趣的方法是癌症疫苗。通过识别肿瘤特异性抗原和优化疫苗组成以刺激强大和持久的免疫反应，开发预防性和治疗性疫苗方法是可能的。最后，考虑免疫治疗如何与其他治疗方法相结合，如靶向治疗和放疗，以提高疗效并将耐药性降至最低。以及，个体化的治疗方法、替代免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗和联合策略等均需进一步探索。

小结

ICI、过继细胞转移和TME靶向策略在内的新兴免疫疗法取得了可观的成果，在改善患者预后方面具有巨大潜力。但要解决目前的挑战并完善优化这些治疗模式，需开展更多的研究。通过不断的努力，免疫治疗将改变乳腺癌等恶性肿瘤的治疗格局，点燃患者生的希望。